История начинается с взрыва, устроенного членами наркокартеля в здании Министерства юстиции США. Разорвавшаяся бомба унесла жизни сотен людей, но это только начало. Правительство приходит к выводу, что члены преступной организации, скорее всего, уже проникли в ряды властных структур. Единственный шанс остановить мафию — собрать отряд особого назначения из верных людей. Выбор падает на агента ФБР Ким Эванс, которая провела детство на улицах среди преступников и негодяев, Эдди Гуэрру, работника Управления по борьбе с наркотиками, увлекающегося азартными играми, и Бена Маккола, потомка героя оригинальной игры Рея Маккола. В процессе расследования игроки пройдут через множество испытаний и совершат путешествие из Лос-Анджелеса в загадочный Хуарес, а по пути побывают в Аризоне и Нью-Мексико.