Resident Evil 4 присоединяется к Леону С. Кеннеди через шесть лет после его адского опыта в биологической катастрофе в Раккун-Сити. Его непревзойденная решимость привела к тому, что его завербовали в качестве агента, подчиняющегося непосредственно президенту Соединенных Штатов. С опытом многочисленных миссий за плечами, Леона отправляют спасать недавно похищенную дочь президента. По её следам Леон прибывает в уединенную европейскую деревню, однако после первого контакта он обнаруживает, что местное население охватила необъяснимая горячность.