Действие игры начинается сразу же после того, как космическая колония под названием Eurasia врезалась в Землю, и историю эту хорошо знают те, кто успел ознакомиться с игрой Mega Man X5. Но теперь суперроботу X предстоит исследовать утечку кошмарного вируса Nightmare Virus и, конечно же, горевать по поводу смерти своего единственного друга Зеро (Zero), пожертвовавшего ради него своей собственной жизнью.